Fujifilm GFX 100S là một chiếc máy ảnh medium format với cảm biến BSI-CMOS 102MP có khả năng chống rung trong thân máy (IBIS) lên đến 6 stop. Hệ thống chống rung này có thể hoạt động đồng bộ với chống rung quang học trong ống kính để duy trì hiệu suất ổn định.
Máy sử dụng hệ thống lấy nét lai với độ phủ gần 100% khung hình và có chế độ chụp Multi-Shot giúp tạo ảnh tĩnh lên đến 400MP. GFX 100S hỗ trợ quay video DCI hoặc UHD 4K với bitrate tối đa 400Mbps, đồng thời có thể xuất tín hiệu 10-bit 4:2:2 hoặc 12-bit RAW qua HDMI.
Thân máy nhỏ gọn, có thiết kế chống chịu thời tiết, màn hình OLED hiển thị thông tin trên đỉnh máy và kính ngắm OLED 3.69 triệu điểm ảnh. Màn hình LCD 3.2 inch có cơ chế lật đa hướng, hỗ trợ chụp cả ngang và dọc. Máy trang bị hai khe thẻ SD và đầy đủ cổng kết nối cho micro, tai nghe và điều khiển từ xa.